Skift mellem og seponering af psykofarmaka

Skift mellem antidepressiva

Under "Skiftetabeller antidepressiva" forefindes forslag til, hvorledes der skiftes fra ét antidepressivum til et andet – med opmærksomhedspunkter for skiftet, herunder også krav til monitoreringer for postskifte-antidepressivum. De enkelte antidepressiva optræder i alfabetisk rækkefølge (nogle er dog slået sammen, fx for præparater der receptorprofilmæssigt ligner hinanden meget).

Der understreges, at tabellerne blot er tænkt som en skabelon/et forslag til et skifte, og det er dermed ikke den endegyldige sandhed og kan ikke nødvendigvis adopteres til alle patienter. Der er en række faktorer, der kan spille ind ift., om skiftet så rent praktisk lader sig gøre som angivet. Det må derfor bero på en individuel, klinisk vurdering fra patient til patient, om der bør foretages justeringer i skiftetabellen. Der anbefales tættere opfølgning af patienten under et skifte.

Skiftetabellerne er udarbejdet under hensyntagen til virkningsmekanisme/receptorprofil (herunder bivirkningsprofil), halveringstid, interaktioner, max anbefalet dosis m.m. Det vil sige, i alle aspekter forsøges inddraget både de farmakodynamiske og –kinetiske egenskaber for hhv. præ- og postskifte-antidepressivum. Der angives for hvert skifte en række opmærksomhedspunkter og anbefalinger – disse dækker ikke over en udtømmende liste.

I de fleste tilfælde er krydstitrering den foretrukne skiftestrategi, bl.a. for at undgå seponeringssymptomer fra præskifte-antidepressivum og mindske risikoen for recidiv, men så dog i stedet med eventuel øget risiko for ”kombinationsbivirkninger”/interaktioner.

Hvis en patient har været i langvarig behandling med et antidepressivum i lavere dosis end angivet i skiftetabellen, så anbefales at rykke postskifte-antidepressivums doseringer ned i tabellen, således den ikke opstartes for tidligt i skiftet, dvs. ved for høj dosis af præskifte-antidepressivum. Har patienten derimod været i langvarig behandling med et antidepressivum i højere dosis end max anbefalet døgndosis, så anbefales umiddelbart at trappe ned hertil, førend skiftetabellen følges. 

I alle tilfælde er skiftetabellerne vejledende og kan ikke anvendes til samtlige patienter.

Det er vigtigt at huske, at effekten af de fleste antidepressiva først indsætter og aftager efter et par uger, så frembyder patienten med symptomer i kort, tidsmæssig relation til en dosisreduktion af præskifte-antidepressivum, så må det som hovedregel tilskrives seponeringssymptomer, og nedtrapningen bør dermed angiveligt forhales.

Der tages forbehold for ændringer, fx i forhold til markedsførte præparater, men også fx i forhold til eventuelle ændrede monitoreringskrav, ny viden om interaktioner m.fl.

Skiftetabellernes udformning, herunder valg af skiftestrategi og doseringer i hvert trin, hviler på en afvejning af fordele og ulemper ved valgte skiftestrategi, samt i tilfælde af et muligt interaktionspotentiale er den kliniske relevans vurderet fra tabel til tabel.

Der er blandt de forskellige kilder fundet diskrepans mht. valg af skiftestrategi, hvorfor de følgende skiftetabeller repræsenterer et pragmatisk forslag, og hvor der i de fleste tilfælde er knyttet en efterfølgende bemærkning, således læseren bliver gjort opmærksom på, at en anden skiftestrategi måske kan vise sig at være mere farbar og hensigtsmæssig for patienten.

Alle antidepressiva følger et hyperbolsk receptorokkupans-mønster, og teorien bag dette er indlejret i valg af skiftestrategi for hvert enkelt antidepressivum.

 

Skiftestrategier for antidepressiva

Når der skiftes mellem antidepressiva, så kan det foregå ud fra forskellige principper. Nedenfor er angivet fire forskellige skiftestrategier.

 

Direkte skift

Præskifte-antidepressivum stoppes dag 0, og postskifte-antidepressivum startes allerede dagen efter, dag 1, i terapeutisk dosis.

Denne skiftestrategi kan anvendes, når de to lægemidler har meget ens virkningsmekanisme /receptorprofil, og hvor der ikke er hensyntagen til interaktioner i øvrigt.

 

Seponér, vent, start

Præskifte-antidepressivum udtrappes helt, førend postskifte-antidepressivum startes og optrappes.

Såfremt præskifte-antidepressivum har lang halveringstid eller fx hæmmer samme CYP-enzym, som postskifte-antidepressivum metaboliseres af, så bør tiden til opstart af postskifte-antidepressivum relativt forlænges for at sikre, at præskifte-antidepressivum er fuldstændigt elimineret, eller hæmningen af CYP er ophørt.

 

Krydstitrering A

Ved krydstitrering påbegyndes nedtrapning af præskifte-antidepressivum, og når en bestemt dosis er nået, startes optrapning af postskifte-antidepressivum. Således udtrappes det ene, mens det andet optrappes. Der er her øget risiko for interaktioner/bivirkninger ved lægemidler, der har meget ens receptorprofil/ virknings-mekanisme, fx serotoninsyndrom, men derimod er der nedsat risiko for recidiv og seponeringssymptomer.

 

Krydstitrering B

Dette er en krydstitrering, som beskrevet ovenfor. Der kan dog være forskel på, hvornår i nedtrapningen der vælges at opstarte med postskifte-antidepressivum og med hvilken hastighed, der trappes hhv. op og ned. Dermed kan overlappet (perioden hvor patienten er i behandling med begge antidepressiva) variere.

 

Skift mellem antipsykotika

Under "Skiftetabeller antipsykotika" findes en række skabeloner som forslag til, hvorledes der kan skiftes i den antipsykotiske medicin. For hvert skifte er angivet opmærksomhedspunkter og krav til monitorering for postskifte-antipsykotikum.  

Det understreges, at skiftetabellerne blot er tænkt som en skabelon/et forslag til et skifte, og det er dermed ikke den endegyldige sandhed og kan ikke nødvendigvis adopteres til alle patienter. Der er en række faktorer, der kan spille ind ift., om skiftet så rent praktisk lader sig gøre som angivet. Det må derfor bero på en individuel, klinisk vurdering fra patient til patient, om der bør foretages justeringer i skiftetabellen. Der anbefales tættere opfølgning af patienten under et skifte.

Skiftetabellerne er udarbejdet under hensyntagen til virkningsmekanisme/receptorprofil (herunder bivirkningsprofil), halveringstid, interaktioner, max anbefalet dosis m.m. Det vil sige, i alle aspekter forsøges inddraget både de farmakodynamiske og –kinetiske egenskaber for hhv. præ- og postskifte-antipsykotikum. Der angives for hvert skifte en række opmærksomhedspunkter og anbefalinger – disse dækker ikke over en udtømmende liste.

I de fleste tilfælde er krydstitrering den foretrukne skiftestrategi (se nedenfor), bl.a. for at undgå seponeringssymptomer fra præskifte-antipsykotikum og mindske risikoen for recidiv, men så dog i stedet med eventuel øget risiko for ”kombinationsbivirkninger”/interaktioner.

Hvis en patient har været i langvarig behandling med et antipsykotikum i lavere dosis end angivet i skiftetabellen, så anbefales at rykke postskifte-antipsykotikums doseringer ned i tabellen, således den ikke opstartes for tidligt i skiftet, dvs. ved for høj dosis af præskifte-antipsykotikum. Har patienten derimod været i langvarig behandling med et antipsykotikum i højere dosis end max anbefalet døgndosis, så anbefales umiddelbart at trappe ned hertil, førend skiftetabellen følges. 

I alle tilfælde er skiftetabellerne vejledende og kan ikke anvendes til samtlige patienter.

Skift af antipsykotika foregår ofte på baggrund af uacceptable bivirkninger. Derfor anbefales at konsultere dokumentet "Antipsykotika - bivirkninger" som beslutningsstøtte ift. at vurdere, hvilket antipsykotikum der umiddelbart med fordel kan skiftes til, dvs. med statistisk mindsket risiko for de specifikke, uacceptable bivirkninger til følge.

Det er vigtigt at huske, at (den antipsykotiske) effekt fra de fleste antipsykotika først indsætter og aftager efter adskillige uger, så frembyder patienten med symptomer i kort, tidsmæssig relation til en dosisreduktion af præskifte-antipsykotikum, så må det som hovedregel tilskrives seponeringssymptomer, og nedtrap-ningen bør dermed angiveligt forhales.

Der tages forbehold for ændringer, fx i forhold til markedsførte præparater, men også fx i forhold til eventuelle ændrede monitoreringskrav, ny viden om interaktioner m.fl.

Skiftetabellerne hviler på en afvejning af fordele og ulemper ved valgte skiftestrategi, samt i tilfælde af et muligt interaktionspotentiale er den kliniske relevans vurderet fra tabel til tabel.

Der er blandt de forskellige kilder fundet diskrepans mht. valg af skiftestrategi, hvorfor de følgende skiftetabeller repræsenterer et pragmatisk forslag, og hvor der i de fleste tilfælde er knyttet en efterfølgende bemærkning, således læseren bliver gjort opmærksom på, at en anden skiftestrategi måske kan vise sig at være mere farbar og hensigtsmæssig for patienten. Der er i de følgende skiftetabeller desuden som oftest angivet mere end ét forslag til skiftet. Dette til hjælp til, fx stabil versus ustabil patient, eller hvor andre faktorer tilsiger behov for enten et hurtigere eller langsommere skifte.

For de fleste antipsykotika er der et hyperbolsk forhold mellem dosis og effekt. Det til trods er dosis-responskurverne for EPS dog tilnærmelsesvis lineære. De fleste, men ikke alle, antipsykotiske bivirkninger er dosisafhængige. At der hersker et hyperbolsk forhold mellem dosis og effekt af antipsykotika, har også betydning i forbindelse med udtrapning (og dermed også skifte) af antipsykotisk behandling. Det bevirker, særligt ved skifte mellem to antipsykotika med meget forskellige receptorprofiler og ved skifte fra høje doser og/eller efter langvarig behandling, at der kan være behov for langsom udtrapning af præskifte-antipsykotikum for at mindske risikoen for seponeringssymptomer og rebound-fænomener. For yderligere om seponering henvises til afsnittet ”Seponering af psykofarmaka”.

Antipsykotika findes i mange forskellige formuleringer, heriblandt som depotinjektioner, hvorfor der i det følgende vil være særskilte tabeller for skift fra eller til depotinjektionsantipsykotika. Derudover kan antipsykotika ordineres på forskellige indikationer. De følgende tabeller baserer sig på skifte, når antipsykotikum er ordineret til psykotiske lidelser.

I forbindelse med udtrapning er det også af væsentlighed at kende til, hvilke tabletstyrker og formuleringer lægemidlet findes i samt pakningsstørrelser, således der lægges en plan, som er praktisk mulig at følge.

Antipsykotisk medicinskift kan være en farefuld færd – men farerne er ofte forudsigelige og kan derfor via især kendskab til farmakodynamik og –kinetik i mange tilfælde forebygges. Fremfor alt er det vigtigt at have tålmodighed – giv tid!

 

Inden der skiftes antipsykotisk behandling, bør der foretages en række vurderinger for at sikre, at den rette tilgang og behandling vælges, fx:

• Vurdering af, om patienten vil profitere af et skifte – herunder med inddragelse af:
  • Patientens historik med tidligere behandlinger og effekt samt bivirkninger heraf
  • Patientens præferencer, psykiske tilstand og comorbiditeter
  • Bivirkninger/effekt af aktuelle behandling og forventet af eventuel ny behandling
  • Afdækning af compliance- og misbrugsstatus, og afsøg andre handlemuligheder (se senere)
• Konsultering i gældende behandlingsvejledninger
• Søg viden og opnå kendskab til risikoen for nye interaktioner og bivirkninger
  • Vælg antipsykotikum at skifte til
• Informér patienten om risikoen for seponeringssymptomer, interaktioner, bivirkninger og forventet effekt (samt tiden til indtræden af denne) af det antipsykotikum, der i fællesskab/samråd med patienten er besluttet at skifte til
• Læg plan for skiftet (vælg skiftestrategi – se næste afsnit) sammen med patienten
• Monitorér patienten ekstra tæt, med passende mellemrum, under og efter skiftet
• Aftal opfølgning

Indikationer for at skifte

Der er en række tilfælde, hvor der er indikation for at skifte den antipsykotiske behandling. Herunder er listet nogle af disse:

• Persisterende (udtalte/uacceptable) positive eller negative symptomer
• Recidiv (utilstrækkelig effekt), trods bevist, at patienten er compliant
• Uacceptable bivirkninger
• Ændring i formulering for at omgå lav compliance, fx skift til depotinjektionsantipsykotikum

Dosisjusteringer bør generelt være forsøgt før beslutning om medicinskifte, jfr. følgende afsnit.

Såfremt bevæggrunden for at skifte i den antipsykotiske behandling er utilstrækkeligt respons, anbefales at tage følgende handlemuligheder med i overvejelserne, førend der vælges at skifte:

• Afvent ”sent indsættende” respons
  • Nogle patienter kan være ”late responders” og således først respondere fuldt ud på behandlingen længe efter, at denne er opstartet – se Figur 4.
  • En tommelfingerregel for hovedparten af patienterne er at afvente ca. 3 måneder fra optitreret til terapeutisk dosis – såfremt den kliniske tilstand tillader det
• Dosisøgning ud over rekommanderet interval
  • Nogle patienter kan have behov for doser, der er højere end max anbefalet. Dette kan dels skyldes noget fysiologisk, dels eventuelle interaktioner med anden medicin og deraf lavere plasmakoncentrationer på en given dosis
  • Argumentér i givet fald godt herfor, og foretag beslutning herom i samråd med patienten
• Augmentér med andet lægemiddel
  • Der kan være tilfælde, hvor patienten har opnået nogenlunde effekt af antipsykotikum ift. de psykotiske (positive) symptomer, men der kan fx være residualsymptomer, bl.a. negative symptomer, hvor det kan være fordelagtigt at forsøge tillægsbehandling, fx med antidepressivum
• Skift til andet antipsykotikum
  • Er ovenstående inddraget i overvejelserne eller allerede afsøgt, uden succes, så er det tiden til at overveje at skifte til andet antipsykotikum
    • Hvis der ingen effekt har været overhovedet efter ca. 6 uger på terapeutisk dosis, så start desuden afdækning for at ekskludere non-compliance, misbrug og utilstrækkelig dosis (jfr. ovenstående om dosisøgning ud over rekommanderet interval)

Risici forbundet med at skifte

Der kan være en række risici forbundet med at skifte den antipsykotiske behandling. I det følgende er listet nogle af disse:

• Recidiv eller destabilisering
• Reduktion i complianceniveauet som følge af nedsat effekt/forværring i den psykiske tilstand og/eller grundet bivirkninger
• Forværring i tilstanden som følge af stress og angst i forbindelse med at skulle skifte behandling
• Medicineringsfejl, herunder også ikke-indiceret antipsykotisk polyfarmaci (se afsnittet herom)
• Kolinerg rebound, hvor postskifte-antipsykotikum har mindre virkning på muscarinerge receptorer (eller hvor der i forbindelse med skiftet tillige er seponeret andre antikolinergt virkende farmaka)
  • Receptor-antagonisme har medført opregulering af den pågældende receptortype, og når receptor-blokeringen fjernes fra denne hyperstimulation, så fremkommer symptomer
    • Seponerings-dyskinesi, rebound-akatisi, rebound-dystoni og forværring i tardiv dyskinesi, rebound-insomni, rebound-angst m.fl. – kan alle skyldes kolinerg rebound
  • Symptomerne kan være slemme, men er som regel kortvarige og forudsigelige
    • Indbefatter også, fx svimmelhed, opkast, myalgi, paræstesier, hovedpine, mareridt, svedtendens, diarré, almen ubehag, uro m.fl.
  • Histaminerg rebound, hvor postskifte-antipsykotikum har mindre virkning på histaminerge receptorer
    • Seponerings-/rebound-insomni, rebound-angst, opblussen i psykotiske symptomer m.fl.
  • Interaktioner
  • Andre seponeringssymptomer/-reaktioner
  • Malignt neuroleptika syndrom (NMS)

 

Skiftestrategier for antipsykotika

Når der skiftes mellem antipsykotika, så kan det foregå ud fra forskellige principper. Nedenfor er angivet tre forskellige skiftestrategier.

 

Direkte skift/abrupt seponering

Præskifte-antipsykotikum stoppes dag 0, og postskifte-antipsykotikum startes allerede dagen efter, dag 1, i terapeutisk dosis.

Denne skiftestrategi kan anvendes, når de to lægemidler har meget ens virkningsmekanisme/receptorprofil, og hvor der ikke er hensyntagen til interaktioner i øvrigt.

 

Forsinket seponering

Postskifte-antipsykotikum optrappes til terapeutisk dosis, førend præskifte-antipsykotikum påbegyndes udtrappet.

Skiftestrategien finder særligt anvendelse, hvor de to lægemidler har meget forskellige virkningsmekanismer/receptorprofiler, eller hvis patienten er i høj risiko for destabilisering/recidiv.

 

Krydstitrering

Ved krydstitrering påbegyndes nedtrapning af præskifte-antipsykotikum, og når en bestemt dosis er nået, startes optrapning af postskifte-antipsykotikum. Således udtrappes det ene, mens det andet optrappes. Der er her øget risiko for interaktioner/bivirkninger ved lægemidler, der har meget ens receptorprofil/ virknings-mekanisme, men derimod nedsat risiko for recidiv og seponeringssymptomer.

 

Fordelen ved et direkte skifte er, at det mindsker risikoen for medicineringsfejl og interaktioner, men særligt også mindsker risikoen for eventuel uhensigtsmæssig og unødvendig antipsykotisk polyfarmaci. Ulempen er, at der er øget risiko for recidiv, rebound-psykose (clozapin) og seponeringssymptomer. Dette er modsat skiftestrategien ”Forsinket seponering”, hvor risikoen for medicineringsfejl, interaktioner/bivirkninger og ikke-indiceret antipsykotisk polyfarmaci er høj. Derimod er risikoen for recidiv, rebound-psykose og seponeringssymptomer i det hele taget lav. En mellemting mellem disse er at anvende krydstitrering, som også er den hyppigst anvendte/mest foretrukne skiftestrategi.

 

Stabil versus ustabil patient

I forbindelse med et skifte er det vigtigt med vurdering af samt hensyntagen til, hvorvidt en patient befinder sig i en stabil eller ustabil fase.

Med stabil fase kan definitorisk menes en tilstand, hvor der ikke er fremkommet væsentlige fluktuationer i patientens tilstand de seneste tre måneder. Risikoen for hurtig recidiv er i disse tilfælde beskeden. Efter seponering af typiske antipsykotika går der i gennemsnit 6-9 måneder, inden der kan forventes recidiv. For atypiske antipsykotika er ikke observeret samme stabilitet, hvorfor det kan være sværere at udtale sig om tidsinterval til eventuelt forventet recidiv.

Hos ustabile patienter bør der som hovedregel ventes med at foretage en aftrapning af præskifte-antipsykotikum indtil det tidspunkt, hvor der er dosistitreret i postskifte-antipsykotikum til måldosis – eventuelt vente yderligere én uge eller mere.

 

 

Seponering/udtrapning af benzodiazepiner og antidepressiva